Çift Vidalı Eriyik Granülasyon Yöntemiyle Sorbitol Kullanılarak Efervesan Tablet Üretimi: Yüksek Verimli ve Sürdürülebilir Bir Yaklaşım

Giriş

Efervesan tabletler, içerdikleri asit (ör. sitrik asit) ve karbonat/bikarbonat (ör. sodyum bikarbonat) bileşenlerinin suda çözünerek karbon dioksit gazı açığa çıkarmasıyla çözünme kolaylığı, tat maskelenmesi ve hızlı emilim gibi avantajlar sunar. Ancak, bu formülasyonlar nem hassasiyeti nedeniyle özel üretim ve ambalajlama gerektirir.

Geleneksel üretim yöntemleri (kuru granülasyon, ıslak granülasyon) bu tür formülasyonlarda çeşitli dezavantajlara yol açar: solvent gereksinimi, kurutma süreci, zaman ve kaynak tüketimi gibi. Bu çalışmada, eriyik granülasyonu (melt granulation) ve özellikle çift vidalı eritme granülasyonu (twin-screw melt granulation, TS-MG) yöntemiyle efervesan tablet üretimi incelenmiştir. Sorbitol, düşük erime sıcaklığı ve ilaçla uyumlu özellikleri nedeniyle bağlayıcı olarak tercih edilmiştir.

Materyal ve Yöntem

1. Formülasyon İçeriği

• Asit bileşeni: Sitrik asit

• Baz bileşeni: Sodyum bikarbonat

• Eritme bağlayıcısı: Sorbitol (%30, w/w oranında)

• Kayganlaştırıcı (lubrikant): Sodyum stearil fumarat

• Renk takibi için boya: Bakır(II) oksit

Granülasyon Süreci

Granülasyon, 8 bölgeli ısıtmalı TS-MG cihazında, 90–100 °C sıcaklık ve 5–7 rpm vida hızı aralığında gerçekleştirilmiştir. Granülasyon sırasında vida tasarımı, malzeme besleme oranı (1.4 g/dk) ve cihaz geometrisi detaylı şekilde optimize edilmiştir.

Karakterizasyon Testleri

• Termal analiz (DSC) ile sorbitol ve diğer poliollerin erime sıcaklıkları belirlendi.

• Optik mikroskopi ile partikül şekilleri gözlemlendi.

• Yoğunluk ölçümleri: Yığın ve tappelenmiş yoğunluk.

• Granül boyutu analizi: Titreşimli elek analizi

• Tablet sertliği ve dağılma süresi testleri

• pH homojenliği, granüllerin ve tabletlerin kimyasal uyumu için test edildi.

Bulgular

1. Sorbitol’ün Uygunluğu

DSC analizleri, sorbitolün ~106 °C’de eridiğini ve düşük termal bozunma riski ile TS-MG için uygun bir bağlayıcı olduğunu göstermiştir. Bu sıcaklık, sodyum bikarbonat ve sitrik asit gibi bileşenlerin bozunmadan işlenebilmesine olanak tanır.

Şekil 1. Poliollerin (ksilitol, sorbitol, izomalt, mannitol ve sukroz) 50 °C/dak ısıtma hızında ve 50 mL/dak sürekli nitrojen tahliyesinde DSC profilleri.

2. Granülasyon Verimi ve İnce Partikül Oranı

En yüksek granülasyon verimi (en düşük <200 µm ince partikül oranı), 95 °C sıcaklık ve 6 rpm vida hızında (%6.5 fines) elde edilmiştir. İnce partikül oranı arttıkça tablet mukavemeti azalmaktadır.

Şekil 3. (A) öğütülmüş sitrik asit, (B) öğütülmüş sodyum bikarbonat ve (C) sorbitolün ×10 büyütmede optik mikroskopi görüntüleri.

3. Vida Hızının Etkisi

• Vida hızı arttıkça granül yoğunluğu artar (daha az ince partikül),

• Ancak çok yüksek vida hızlarında tablet sertliği düşer çünkü daha kısa rezidans süresi (cihazda kalma süresi) yetersiz bağ oluşumuna yol açar.

4. Tablet Özellikleri

• Tablet sertliği 2.7–3.7 MPa aralığındadır; tüm formülasyonlar farmasötik olarak kabul edilebilir minimum değerin (2 MPa) üzerindedir.

• En yüksek mukavemet 95 °C / 6 rpm koşulunda elde edilmiştir.

• Tüm tabletler 3 dakikanın altında dağılma süresine sahiptir (farmakopede belirtilen sınır).

• Tablet çözünmesi sonrası pH değeri 6.11–6.15 arasında olup formülasyon homojenliğini göstermektedir.

5. Soğuma Hızı

Granüllerin soğuma süresi de incelenmiş; 50 °C’den 37 °C’ye ortalama 1 dakikada soğuyarak hızlı bir kristalizasyon sağlamıştır.

Şekil 2. TS-MG için vida tasarımı TS-MG için vida tasarımı (100-5 ve 100-7 formülasyonları için işleme sıcaklıkları ile örneklendirilmiştir).

Yorum ve Değerlendirme

Bu çalışma, sorbitolün TS-MG yöntemiyle kullanılan yeni nesil bir eriyebilir bağlayıcı olarak etkinliğini kanıtlamaktadır. Hem ekonomik hem de çevre dostu bir süreç sunan bu yöntem:

• Solvent ihtiyacını ortadan kaldırır (ıslak granülasyona göre avantaj),

• Kurutma adımını elimine eder,

• Süreç adımlarını azaltarak GMP süreçlerini basitleştirir,

• Sürekli üretim hatlarına entegre edilebilir, böylece sürdürülebilir farmasötik üretim sağlar.

Şekil 4. Efervesan granüllerin ekstrüder çıkışından konveyör bandına serbest düşüşünden sonraki soğuma hızı (A) ham veriler ve (B) ham verilerin eğilim çizgileri olarak sunulmuştur.

Şekil 5. Çift vidalı eriyik granül formülasyonların kümülatif ağırlık fraksiyonu.

Sonuç

Bu çalışmayla, çift vidalı eriyik granülasyon yöntemi ile sorbitol kullanılarak ilk defa başarılı bir şekilde efervesan granül üretimi gerçekleştirilmiştir. Süreç parametrelerinin (sıcaklık, vida hızı, rezidans süresi) granül morfolojisi ve tablet kalitesi üzerinde doğrudan etkili olduğu gösterilmiştir.

Uygulama alanları:

• OTC efervesan ürünleri

• Vitamin ve mineral takviyeleri

• Hızlı etki gerektiren farmasötik ürünler

Bu yöntem, endüstriyel üretim için optimize edilebilir ve farklı API (etkin madde) türleriyle uyumlu hâle getirilebilir

Referans Makale:
Horváth, Z.M., et al. Effervescent Tablet Preparation by Twin-Screw Melt Granulation with Sorbitol as a Melt Binder. Pharmaceutics, 2025, 17(5), 676